Nuevos objetivos para la inhibición de las plaquetas

Actualmente, los agentes antiplaquetares se utilizan para prevenir y tratar las trombosis arteriales. Los agentes disponibles, no obstante, tienen limitaciones significativas. El ácido acetilsalicílico sólo tiene un efecto moderado, con una prevención de los acontecimientos cardiovasculares de aproximadamente el 25% de los pacientes con aterosclerosis. Las tienopiridinas (clopidogrel, ticlopidina) son sólo ligeramente más eficaces. Por este motivo, la terapia antiplaquetar doble con ácido acetilsalicílico y tienopiridina suele ser la recomendada en pacientes con alto riesgo. La moderada eficacia de estos medicamentos puede estar relacionada con el hecho que existen múltiples vías alternativas para la activación de las plaquetas.^{108, 135}

Actualmente se están investigando posibles nuevas dianas para la acción plaquetar, entre ellas
los receptores implicados en la adhesión y agregación plaquetar. Los medicamentos dirigidos
contra estas dianas se encuentran en varias fases de desarrollo.^{135, 136}

La adhesión de las plaquetas al endotelio lesionado depende de la interacción entre las proteínas subendoteliales y los receptores de las glucoproteínas en la superficie de las plaquetas. Este paso preliminar de la coagulación podría, teóricamente, inhibirse mediante el bloqueo de los receptores plaquetarios para el colágeno y el factor de von Willebran (FVW). El bloqueo de la unión del FVW con el colágeno o el enlace directo con el FVW son otras posibles estrategias.^{107, 135}

Al igual que la hirudina, un anticoagulante aislado por primera vez en la saliva de las sanguijuelas, se ha aislado un tipo diferente de proteína anticoagulante en la saliva de los mosquitos. Esta proteína inhibe la trombosis mediante el bloqueo de la adhesión plaquetar. La proteína antiplaquetar anofelina interfiere en el enlace entre el colágeno y el receptor plaquetar de la glicoproteína VI. El potencial terapéutico de este compuesto está siendo objeto de estudio.¹³⁷

La activación de las plaquetas se estimula por múltiples vías y a través de muchos receptores diferentes. Un activador, el tromboxano₂ (TXA₂), se sintetiza en el interior de las plaquetas y luego es liberado para estimular la actividad plaquetar. La inhibición de la tromboxano sintetasa o el bloqueo del receptor plaquetario del TXA₂ puede ser un método más potente para la inhibición de las plaquetas que el ácido acetilsalicílico, que trabaja "corriente arriba" en la vía prostanoide inhibiendo la enzima COX-1 (el bloqueo de COX-1 también bloquea la síntesis de la prostaciclina, cuyo efecto es la estimulación de la trombogénesis)¹³⁵

Los receptores P2 son otra posible diana de inhibición plaquetar. Cuando se unen a la adenosina difosfato (ADP) y la adenosina trifosfato (ATP), estos receptores dan lugar a la activación y agregación plaquetar. Un subtipo de la clase de receptores P2, P2X₁, se une a ATP; su efecto se aprecia principalmente en condiciones de estrés del flujo sanguíneo, en arterias coronarias estenóticas. Los fármacos dirigidos a este receptor tienen una posible aplicación en el tratamiento del síndrome coronario agudo (SCA).¹³⁸

El ADP es el ligando de los dos receptores P2Y₁ y P2Y₁₂. La estimulación de los receptores P2Y₁ inicia la activación y agregación de plaquetas. La activación de P2Y₁₂ amplifica el proceso. El receptor P2Y₁₂ es la diana para las tienopiridinas usadas actualmente, el clopidogrel y la ticlopidina, cuyos metabolitos se unen de manera irreversible al receptor. El prasugrel, una nueva tienopiridina que se encuentra casi al final de su programa de desarrollo clínico, se une a P2Y₁₂ con mayor avidez que el clopidogrel. El antagonismo reversible del sitio receptor es un método alternativo que está siendo objeto de estudio. El bloqueo del receptor P2Y₁, solo o en combinación con P2Y₁₂, también está siendo investigado.¹³⁸

Un enfoque diferente de la inhibición plaquetar se relaciona con la hidrólisis del ADP en AMP inactivo, de manera que se elimina este potente estimulante del microentorno de las plaquetas. El CD39, que se encuentra en las superficies epiteliales, tiene una función hidrolítica que confiere propiedades antiinflamatorias y antitrombóticas. Se ha demostrado que el CD39 humano recombinante inhibe la agregación plaquetar in vivo.¹³⁵

La trombina ejerce sus efectos estimuladores de plaquetas en los receptores PAR1 y PAR4 activados por la proteasa. Estos receptores pueden desempeñar funciones diferentes en la agregación plaquetar, produciendo dos picos secuenciales de aumento del calcio intracelular. La acción de PAR1 es rápida y termina rápidamente; la acción de PAR4 es más prolongada. El bloqueo de estos receptores teóricamente inhibiría la agregación plaquetar inducida por la trombina, sin interferir en otras funciones de la trombina en la formación de coágulos.¹³⁹